En un mundo plagado de zombis, Columbus (Jesse Eisenberg) es un joven que vive aterrorizado. Pero precisamente el miedo y la cobardía le han permitido sobrevivir. Un día conoce a Tallahassse (Woody Harrelson), un gamberro cazazombies cuyo único deseo en la vida es lograr el último Twinkie (dulce americano) de la tierra. Cuando ambos conocen a Wichita (Emma Stone) y a Little Rock (Abigail Breslin), que también sobreviven al caos como pueden, tendrán que elegir entre confiar en ellos o sucumbir ante los zombies.