Lost Highway alkaa Madisonin pariskunnan arjesta, tylsästä ja jokseenkin ankeasta. Myöhemmin kotiovelle ilmestyy kirjekuori, jonka sisällä on videonauha. Nauhoja alkaa tulla lisää, kaikki enemmän tai vähemmän yksityisyyttä häiritseviä. Taloa ja pariskuntaa siis tarkkaillaan, sekä sisältä että ulkoa. Myöhemmin Renee surmataan, ja Fred joutuu vankilaan. Tässä kohtaa Lynchmäisyydet alkavat näkyä. Fred yhtäkkiä muuttuu Peteksi, nuoreksi automekaanikoksi. Loppu on yhtä sekamelskaa, josta tuskin kukaan saa varmaa kuvaa elokuvan todellisista tapahtumista. Lynch ohjailee katsojaa täysin vapaasti, viaton kulinaristi on tämän maestron armoilla, mutta lopputulos on sekä hämmentävä että kiehtova, mieleenpainuva ja pelottava.