Indiana Jones och kristalldödskallens rike" utspelar år 1957 mitt under det kalla kriget mellan USA och Sovjetunionen. Handlingen är förlagd till Nevada och New England i USA, Mexico City och Perus djunglar. Tillsammans med följe reser Indy till Peru för att finna kristalldödskallen. Där kämpar de om skallen med hårdföra sovetryska soldater. Den som lägger beslag på skallen får överhanden under det kalla kriget och kan nå världsherravälde.